Reportaje Médicos Mayores. La aspirina: 36 años efectivos como antiplaquet

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Dr. Oscar Román A.

El ácido acetil-salicílico (aspirina) ha sido conocido y empleado como anti-inflamatorio y analgésico desde hace más de dos siglos (1899). En Chile lo conocí como tratamiento de la Enfermedad Reumática aguda, virtualmente desaparecida con la profilaxis primaria antibiótica. Pero, como es el clásico camino en la investigación científica, se buscaron nuevas acciones para la aspirina como para cualquier nuevo fármaco. Fue así como a fines del siglo XX, se observó que la inactivaba permanentemente la ciclooxigenasa (Cox 1 y 2) y con ello bloqueaba el agente plaquetario que producía la agregación de las plaquetas en caso de hemorragias o lesiones del endotelio. Se observó entonces, que una dosis de 160 mg de aspirina reducía casi totalmente la producción del factor agregante de las plaquetas.

De inmediato surgió una nueva indicación del fármaco: la trombosis arterial es el resultado no solo de la ateroesclerosis de la pared arterial, sino también y particularmente, de la producción de una trombosis luminal in situ, debido a una lesión endotelial, con adhesión y actividad procoagulante de las plaquetas a ese nivel, generando la trombosis u oclusión total del lumen, con la necrosis (infarto) consiguiente.

Farmacológicamente, la aspirina se absorbe rápidamente en el estómago y tracto intestinal y alcanza niveles plasmáticos a la media hora, pero con la forma recubierta, lo hace entre 3 a 4 horas. Su biodisponibilidad es del 50%, pero no guarda relación con el efecto antiplaquetario, que depende de su acción sobre la Cox 2.

Con estos antecedentes, en 1982, en EE. UU. se inició un estudio muy significativo de prevención de la Enfermedad Coronaria en médicos entre 40 y 84 años de edad que no hubiesen tenido historia de infarto miocárdico, accidente cerebro-vascular o isquemia cerebral transitoria. Además, que no hubiesen presentado otras enfermedades crónicas, como enfermedad hepática o renal, úlcera péptica o gota. Se excluyeron pacientes médicos con antecedentes de uso crónico de aspirina y de agentes anti-inflamatorios no esteroidales.

Para dar curso a un protocolo riguroso de investigación, se enviaron sendas notas de invitación a participar en el estudio a 261.288 médicos, de los cuales 112 mil respondieron, pero solo 59.282 aceptaron participar en el estudio. A este total se les aplicaron las contraindicaciones señaladas, por lo cual, solo 33.233 fueron incluidos para continuar el estudio. Entonces se inició una fase de marcha, durante la cual a todos los participantes se les entregó un pack de aspirina o placebo.  El propósito de esta fase de puesta en marcha fue excluir a las personas que no quisieran o fuesen incapaces de cumplir con el régimen terapéutico en estudio. Por ello, el número total final de médicos que fueron randomizados fue de 22.071. Mediante un doble ciego, la mitad (11.037), recibieron aspirina activa y 11.036, placebo.

Los controles se hicieron, al principio, cada seis meses y luego cada año, hasta completar 57 meses (5 ½ años), con 87% de seguimiento completo.

Resultados: los diagnósticos comunicados durante el seguimiento fueron en total: 104 infartos fatales y no fatales correspondientes al grupo activo (con aspirina) y 189 a placebo. La diferencia fue altamente significativa  (<0.00001). En cuanto al accidente cerebro-vascular, hubo 80 eventos con  Aspirina y 70 con placebo, lo que equivales a p<0,41, no significativo.

En diciembre de 1987 el Board externo, que monitoreaba el seguimiento, recomendó un paso inhabitual: la terminación precoz de la rama del componente aspirina dado el resultado altamente significativo sobre el Infarto miocárdico fatal y no fatal, para que el resultado se comunicase rápida y oficialmente. El resto del estudio se continuó hasta 1990, con similar resultado.

Otro estudio paralelo, también randomizado, se realizó en 5.139 médicos ingleses, con dosis de 500 mg de aspirina, y no presentó diferencias con  el estudio americano. Sólo hubo una ligera mayor proporción de AVE en el grupo activo.

Lo importante de ambos estudios residió en que el riesgo de Infarto mostró una reducción del 47%, altamente significativo (p<0.00001). Respecto al AVE, separando los de origen isquémico de los hemorrágicos, se observó solo un resultado significativo en los de origen hemorrágico, con poca discapacidad y en número real de 10 casos en el grupo activo con  aspirina y 2 casos en el grupo placebo.

Como siempre en la clínica, la decisión de administrar aspirina 375 mg (y luego solo 100 y 80 mg diarios) como prevención primaria respecto a eventos isquémicos miocárdicos debe hacerse pesando las características de cada paciente, en especial evaluando el riesgo de posibles accidentes gastrointestinales, con dolor y hemorragia. Además debe considerarse el  riesgo de accidente cerebral hemorrágico.

En el ensayo americano, con dosis de 325 mg, se observó dolor o molestias abdominales en el 24% de los casos, lo cual se debió a la dosis utilizada y a la fase de observación previa (run-in), que eliminó la posible intolerancia al fármaco. Actualmente, se utilizan dosis diarias de 80 y 100 mgs de Aspirina, en la clínica cardiológica y, al parecer, dosis superiores (325 mg) en la clínica neuro-quirúrgica.

Han pasado 40 años desde el final del estudio sobre profilaxis primaria de eventos isquémicos coronarios, y la experiencia mundial avala esos resultados. Más aún, la introducción de dos nuevos agentes anti-agregantes plaquetarios (clopidogrel y ticagrenol), ha permitido, al sumar dos de ellos, obtener un mayor efecto farmacológico y clínico en la última década.

Un punto aún en discusión se relaciona con la eventual aparición de eventos isquémicos o hemorrágicos cerebro-vasculares, que han sido escasos y no claramente significativos desde el punto de vista estadístico, en los pacientes coronarios que están recibiendo aspirina. Sin embargo, esos eventos se pueden producir en forma de accidentes isquémicos transitorios (TIA) o hemorrágicos.  En esos casos, el médico debe evaluar el riesgo relativo de esas dos patologías simultáneas en su paciente. Si el riesgo cardíaco es alto, la aparición de un evento isquémico no hemorrágico debe hacer optar por mantener la aspirina sola o asociada a clopidogrel, en espera de un informe decisivo del estudio cerebro-vascular.

En resumen, no se debe desacreditar a la aspirina en su efecto beneficioso a raíz de la posible aparición de efectos adversos abdominales, habitualmente leves. Además, aunque es muy poco frecuente, es preciso tener en cuenta que pueden haber pacientes con resistencia a la acción anti-agregante de la aspirina, lo que ocurre sólo en el 5% de los pacientes.

Referencias

  1. HARVARD MEDICAL SCHOOL. The Steering Committee of the Physicians Health Study Research Group. Boston MA, 02115,
  2. DUSAILLANT G. ET AL. Frecuencia y características de la resistencia a aspirina en pacientes cardiovasculares chilenos. Rev Med Chile 2015; 133. 409-17.
  3. PEREIRA J. Papel de las plaquetas en la aterotrombosis y mecanismos de acción de las drogas antiplaquetarias. Rev. Ch. Cardiol. 2006; 25:301-310.